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Muscimol

Formel aus:

(62)

Andere Namen:

Pyroibotensaeure, (20) Agarin, Pantherin, (23, 62) 5-Aminomethyl-3-hydroxy-isoxazol, (23) 5-(Aminomethyl)-3- [2H]- isoxazolon, 3-Hydroxy-5-aminomethylisoxazol. (62)

Dosis:

10 mg oral genuegen als Dosis, fuehren sowohl E. Teuscher und Smith an. (23, 17) Bei einer Dosis von 15 mg sollen bereits ausgedehnte Vergiftungserscheinungen auftreten. (17, 45) J. Ott hingegen gibt den Dosisbereich mit 15-20 mg an. (62)


Allgemeines:

Muscimol ist das wirksame Prinzip des Fliegenpilzes (Amanita muscaria), aber auch des nahe verwandten Pantherpilzes (A. pantherina)>. Sie entsteht aus der Vorstufe Ibotensaeure, die viel weniger halluzinogen wirksam ist. Muscimol wurde nur sehr wenig untersucht. Die Verbindung ist in allen Staaten der Erde legal, ebenso die Pflanze, der Fliegenpilz, der eine Jahrtausende alte Geschichte als Halluzinogen hat. (eigen) Es spricht einiges dafuer, dass Muscimol erst beim Trocknen der Fliegenpilze oder bei der Extraktion gebildet wird. Das aufgenommene Muscimol wird uebrigens nach 1h grossteils im Harn ausgeschieden, weshalb die Sitte, den Urin eines Fliegenpilzberauschten zu trinken, in Sibirien verbreitet war - und zum Ziel der Berauschung fuehrte. (45/53)

Vorkommen:

Amanita muscaria, A. pantherina, A. regalis.

Spezifikation:

Das Molekulargewicht betraegt 114,10. (20, 62) Die Summenformel lautet auf C4H6N2O2. (62) Die Droge ist kristallin und farblos. (20, 45/51, 62) Sie ist stark polar und sie ist stabil beim Kochen mit Saeure. Muscimol ist sehr leicht loeslich in H2O, (20, 62) schwer loeslich in MeOH und unloeslich in EtOH. (20) Der Schmelzpunkt liegt bei 174-175 Grad Celsius (erniedrigt). (20, 45/51, 62) Muscimol kristallisiert aus MeOH/H2O. Aus H2O bilden sich sternfoermige Kristalle mit einem mp von 155-156 Grad Celsius. (62)


Abb. Syntheseschema von Muscimol.

Wirkungen:

Muscimol ist 5-6x staerker psychoaktiv wirksam als Ibotensaeure. Nach peroraler Aufnahme von 10 mg Muscimol kommt es beim Menschen zu Schwindelgefuehl, leichten Bewegungsstoerungen, gelegentlichen Muskelkraempfen und psychischer Simulation. Dem folgt ein tiefer Schlaf. Bei einer Dosis von 15 mg Muscimol sind die Vergiftungssymptome wesentlich staerker ausgepraegt. Nach einer Latenzzeit von etwa 40 Min. treten Koordinationsstoerungen, Verwirrung, Sinnestaeuschungen und Tobsuchtsanfaelle auf. Toedliche Dosen bewirken danach Bewusstlosigkeit und Tod im Koma. Die Letalitaet soll 2-5% betragen, wobei besonders organgeschaedigte Personen betroffen sind. Die LD50 von Muscimol betraegt fuer die Ratte i.v. 4,5 mg/kg, p.o. betraegt sie 45 mg/kg. (17) Muscimol ist ein Halluzinogen auf Grund von Veraenderungen in der Wahrnehmung und im Hoeren im Sinne der diesem Buch zugrundeliegenden Definition, gehoert aber zu einer eigenen Gruppe von Halluzinogenen, die sich klar von den anderen abgrenzen. Ibotensaeure und logischerweise der Fliegenpilz, aber auch der Pantherpilz, gehoeren zur gleichen Gruppe der Halluzinogene. (eigen)

Sucht:

Die Ausbildung einer koerperlichen oder psychischen Abhaengigkeit ist nicht bekannt. (eigen)

Synthese:

a. 100g 1-Chlor-3-Butanon werden in 300 ml Dimethylformamid geloest. Es wird geruehrt. Es werden 77,5g NaNO2 hinzugefuegt, waehrend gekuehlt wird. Es wird 5h lang geruehrt. Danach laesst man alles 12h ruhen. Nun werden 300 ml Wasser hinzugegeben. Es wird mit Ether extrahiert, getrocknet und unter Vakuum verdampft, um 50g 1-Nitro-3-butanon (I) zu erhalten.

b. 18g (I) werden in 90 ml 48%iger HBr geloest und 10 Min. lang am Rueckfluss gekocht. Es werden 100 ml Wasser hinzugefuegt. Es wird eine Wasserdampfdestillation durchgefuehrt. Es wird getrocknet, mit Ether extrahiert, wiederum getrocknet und unter Vakuum verdampft, um 4,8g 3-Brom-5-methyl-isoxazol (II) zu erhalten.

c. 32,4g (II) und 85,5g KOH werden in 220 ml MeOH geloest und 24h am Rueckfluss gekocht. (unter N2 wenn moeglich). Es wird 1l Wasser hinzugefuegt, mit 4x250 ml Et2O extrahiert und getrocknet. Die kombinierten Etherextrakte werden verdampft, um 13g fluessiges 3-Methoxy-5-methyl-isoxazol (III) zu erhalten.

d. Es werden 100 ml n-Butyllithium in Hexan (2M) hinzugefuegt, waehrend umgeruehrt wird, ueber 20 Min. verteilt, bei einer Temperatur von -65 Grad Celsius, zu 22,6g (III) in 100 ml trockenem THF. Es wird bei -75 Grad Celsius 1h lang geruehrt. Die Reaktionsloesung wird auf eine geruehrte Mischung von 1 kg Trockeneis (CO2) und 1l trockenem Ether gegossen. Man laesst das Ganze 12h lang ruhen, oder nachdem das CO2 verdunstet ist, ist die Reaktion beendet. Es wird mit 3x200 ml 2N NaOH extrahiert. Es wird mit verd. HCl angesaeuert und mit 3x100 ml Et2O extrahiert. Es wird getrocknet und unter Vakuum verdampft, um 25g 3-Methoxy-isoxazol-5-essigsaeure (IV) (Umkristallisieren aus Petroleum Ether-ethylacetat) zu erhalten.

e. Es werden 5,2g (IV) in 100 ml 3%-iger HCl in MeOH geloest und 3h lang am Rueckfluss gekocht. Es wird im Vakuum verdampft und aus Petroleum-Et2O umkristallisiert, (oder das Restoel wird in Et2O geloest, mit NaHCO3 gewaschen und getrocknet und anschliessend wird im Vakuum verdampft) um 4,5g des Methylesters (V) zu erhalten.

f. Es werden 6,5g (V) in 20 ml MeOH zu 3g Hydrazinhydrat in 20 ml MeOH gegegeben und 4h lang am Rueckfluss gekocht. Es wird im Vakuum verdampft, im Exsikkator ueber konz. H2SO4 12h lang getrocknet, um 6g 3-Methoxy-isoxazol-5-aceto-hydrazid (VI) zu erhalten. (Umkristallisieren aus Ethylacetat)

g. Es werden 5,13g (VI) in 50 ml trockenem THF geloest und mit 50 ml 1.75N HCl in THF behandelt. Es wird auf -40 Grad Celsius abgekuehlt. Auf eine Zeitspanne von 10 Min. verteilt wird unter staendigem Umruehren tert-Butylnitrit in 20 ml THF (Die Temperatur erhoeht sich auf -10 Grad Celsius) zugefuegt. Es wird im Vakuum verdampft. Das gelbe Oel wird in 100 ml Ethylacetat geloest. Es wird mit 50 ml NaCl gewaschen, dass 1%-ige NaHCO3-Loesung beinhaltet, getrocknet, verdampft im Vakuum, um das Azid zu bekommen. Dieses wird in 50 ml Toluol geloest und auf 100 Grad Celsius erhitzt, bis die N2-Entwicklung aufhoert. (nach rund 30 Min.) Es werden 10 ml EtOH zugefuegt. Es wird 2h am Rueckfluss gekocht. Es wird verdampft, (Raumtemperatur/15) um 4g 5-(Ethoxy-carbonylamino)-methyl-3-methoxy-isoxazol (VII) zu erhalten.

h. 4g (VII), 2,5g KOH werden in 12ml EtOH geloest und 8h am Rueckfluss gekocht. Es wird in 20 ml Wasser geloest, mit verd. HCl angesaeuert und bis zur Trockenheit verdunstet. Der Rest wird in heissem EtOH geloest und verdampft, um 3g 5-Aminomethyl-3-methoxy-isoxyzol (VIII) zu erhalten.

i. 1g (VIII) wird in 10 ml Eisessigsaeure und 4,5g HBr gegeben. Dies wird 1h am Rueckfluss gekocht. Es wird im Vakuum verdampft, um Muscimol zu erhalten. (23)

Geschichte:

1964: Isolation durch Onda aus Amanita pantherina (dem Pantherpilz). (62)

1965: Isolation aus Amanita muscaria (dem Fliegenpilz) durch Eugster. (62)

1965: Isolation aus Amanita muscaria durch Bowden. (62)

1965: Synthese durch Gagneux et al. (45, 62)

1975: Synthese durch J. Ott mit Ibotensaeure als Ausgangsstoff. (62)

1982: Synthese durch Welch. (62)